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miércoles, 28 de julio de 2010

Vacunas al estilo Mary Poppins



Probablemente todo el mundo habrá visto alguna vez la película Mary Poppins, así que es posible que recuerden la canción "Con un poco de azúcar" (A spoonful of sugar) en la que la protagonista cantaba las bondades de usar el dulce compuesto para hacer más llevaderos los malos tragos.


Bueno, pues no sólo sirve para eso, también puede servir para elaborar mejores vacunas. Un reciente artículo publicado en la revista mBio a cargo de un grupo de la Universidad de Massachusetts describe como la combinación de β-(1-3)-D-glucanos con un antígeno, activa una potente respuesta inmune, tanto celular como humoral.


Las moléculas de β-(1-3)-D-glucano son largas cadenas de glucosa que pueden obtenerse a partir de extractos de paredes de hongos, como por ejemplo de la seta shiitake o de la levadura Sacharomyces cereviseae. El glucano es un compuesto específico de los hongos por lo que el sistema inmune lo reconoce como algo "ajeno". Nuestras células del sistema inmune innato reconocen a las moléculas de glucano a través del receptor CR-3, activándose una respuesta ante una posible infección fúngica.




Las partículas de β-Glucano son largas cadenas polisacarídicas que se pliegan formando estructuras porosas. El grupo liderado por el Dr. Levitz ha tenido la idea de "cargar" estas estructuras con ovoalbúmina, una proteína comúnmente usada como antígeno modelo en la elaboración de vacunas. De esta forma combinaban dos propiedades deseables, por un lado las estructuras de β-(1-3)-D-glucano transportan el antígeno, y por otro sirven como adyuvante inmunitario (Un adyuvante es una sustancia que potencia, de forma no específica, la respuesta inmunitaria frente a un antígeno).


Estas "bombas" de β-Glucano cargadas de ovoalbúmina (GP-OVA) son fagocitadas rápidamente por las células dendríticas, unas células del sistema inmune innato especializadas en la fagocitosis y en la presentación de antígeno (células APC). Tras la fagocitosis hay una rápida proteolisis de la ovoalbúmina, estimulación de secreción de citokinas y proliferación celular de linfocitos CD8+ y CD4+. La respuesta inmune inducida es de tipo Th1 y Th17, la típica respuesta que se desencadena en caso de infección por patógenos fúngicos como Cryptococcus o Aspergillus. Pero además hay producción de Inmunoglobulinas G. Cuando se utiliza ovoalbúmina combinada con alúmina como adyuvante, la respuesta inmunitaria es 100 veces menor.





Experimento que muestra la fagocitosis y proteolisis del GP-OVA por células dendríticas. Las partículas GP han sido cargadas con ovoalbúmina conjugada con el fluoróforo BODIPY FL. Si la proteína es degradada, se libera el fluoróforo y comienza a brillar con luz verde al ser expuesto a la luz UV. Las microfotografías superiores muestran la fluorescencia y las inferiores la fluorescencia y el campo claro simultáneamente. Empezando por la izquierda. GP-DQ-OVA: partículas GP con ovoalbúmina, no se ve fluorescencia. DCs: células dendríticas, no se ve fluorescencia. 30 m, 1 h, 4 h.Tiempos de incubación de las partículas GP-DQ-OVA con las células dendríticas. El aumento de fluorescencia indica que las partículas son fagocitadas y la albúmina destruida (fuente:Huang et al.)


Las vacunas más conocidas suelen producir una activación de la respuesta inmune humoral (o de activación de células B productoras de anticuerpos). La importancia del trabajo radica en que la respuesta inmune desencadenada por este tipo de estrategia es principalmente una respuesta de activación de las células T, lo que puede ser muy interesante en el diseño de vacunas frente a patógenos fúngicos.



ResearchBlogging.org

Haibin Huang, Gary R. Ostroff,, Chrono K. Lee, Charles A. Specht, & Stuart M. Levitz (2010). Robust Stimulation of Humoral and Cellular Immune Responses following Vaccination with Antigen-Loaded β-Glucan Particles mBio, 1 (3) : 10.1128/​mBio.00164-10



viernes, 23 de julio de 2010

El microscopio que vino del frío



Imagen utilizada en la portada de la revista Cell en la que puede verse la estructura tridimensional del aquaerovirus en estado durmiente (arriba a la izquierda). Al perder las proteínas de protección (en azul) el virión pasa al estado "cebado" (abajo a la derecha) en el que es capaz de penetrar la membrana de su célula objetivo gracias a la proteína VP5 (abajo a la izquierda). Fuente de la imagen: Zhang et al. 2010.

El pasado abril la revista Cell publicó una portada en la que se representaba la reconstrucción en 3D de un aquaerovirus. No es la primera vez que una imagen de ese tipo aparecía en dicha revista. La novedad era la resolución alcanzada gracias a la técnica utilizada para realizarla. Se había utilizado la crio-microscopía electrónica o Cryo-EM.

Esta nueva técnica permite observar especímenes biológicos a resoluciones de 3'3 Angstroms (3'3 x 10-10 m). Para hacernos una idea, el diámetro de un átomo de hidrógeno es de 2 Angstroms. Es decir, con esta técnica podemos ver los átomos que componen las macromoléculas. Y en el caso que nos ocupa, es la primera vez que se ha podido reconstruir la estructura de un virus completo a escala atómica.

La puesta a punto de dicha técnica se debe al grupo del profesor de microbiología Hong Zhou de la Universidad de California Los Angeles. Con ella pretenden realizar reconstrucciones tridimensionales de nano-máquinas y otras nano-estructuras como los virus. La reconstrucción 3-D de los complejos biológicos es posible gracias a que las muestras son congeladas muy rápidamente (congelación flash) utilizando etano o nitrógeno líquido. Cuando esto sucede, el agua no forma cristales de hielo, sino que se congela formando hielo vítreo. Y una característica peculiar del hielo vítreo es que no aumenta de volumen, lo que permite por un lado que las muestras biológicas no se vean alteradas y por otro que puedan ser observadas en condiciones de vacío. Es decir, con esta técnica podemos ver especímenes biológicos al microscopio electrónico en su estado más nativo posible.




Arriba a la derecha se ve una fotomicrografía de los viriones embebidos en hielo vítreo. Analizando 20.000 imágenes como esa puede reconstruirse la estructura tridimensional del virus que se muestra debajo. A la derecha puede verse una zona ampliada del virión. Hay cuatro trímeros VP5 marcados (Q, R, S, y T), and positions of 2- (ellipse), 3- (triangle) and 5-fold (pentagon) axes are indicated Fuente de la imagen: Zhang et al. 2010.


El grupo de Zhou ha utilizado la Cryo-EM para estudiar a los aquaerovirus, unos virus sin envoltura que infectan a peces y a moluscos. Su interés radica en que son un problema para las piscifactorías o para los criadores de mejillones. La cuestión era entender como conseguían entrar estos virus en las células que parasitan. Los virus que presentan envolturas membranosas, como son el virus de la gripe o el virus del SIDA, lo hacen fusionando su membrana con la de la célula a la que van a parasitar. Los virus sin esas envolturas lo hacen de otra forma, aún no muy bien comprendida.

En el caso de los aquaerovirus, gracias a Cryo-EM se ha podido determinar que el virus se encuentra en un estado "durmiente" rodeado de una capa protectora proteica. Para infectar a sus células objetivo, el virus debe de perder dicha capa protectora y entonces se habla de que se encuentra en un estado "cebado". Al perderse la capa protectora, una proteína denominada VP5 sufre un proceso de autoescisión, lo que causa un cambio de conformación que le permitirá penetrar la membrana al virión e infectar la célula.



Esta entrada participa en el IX carnaval de la Física que puede verse en el blog Experientia Docet




ResearchBlogging.org

Zhang X, Jin L, Fang Q, Hui WH, & Zhou ZH (2010). 3.3 A cryo-EM structure of a nonenveloped virus reveals a priming mechanism for cell entry. Cell, 141 (3), 472-82 PMID: 20398923



miércoles, 21 de julio de 2010

La Micología está de luto


Acabo de recibir la noticia de que José Pontón, presidente de la AEM durante los años 2000 a 2008, acaba de fallecer.
El profesor José Pontón trabajaba en la Universidad del País Vasco e impartía docencia en la facultad de medicina desde el año 1978. Su experiencia investigadora se centraba en el diagnóstico serológico de las micosis más importantes en España, sobre todo en las candidiasis.

Descanse en paz


lunes, 19 de julio de 2010

Microbio vs. Mineral



El autor de la microfotografía es Michael P. Zach, de la Universidad de Wisconsin-Stevens Point. Y la tituló: Microbio vs. Mineral - Una lucha a vida o muerte en el desierto. Lo que vemos es una muestra de sal recolectada en un valle árido cercano al Parque Nacional del Valle de la Muerte, en California. Zach pulverizó la sal y le añadió una gota de agua. El agua disolvió la sal pero al mismo tiempo "resucitó" a los microorganismos que había en ella. Son las pequeñas motas oscuras de forma bacilar que aparecen sobre el fondo. La foto fue tomada cuando el agua comenzó a evaporarse de nuevo, lo que provoca que la sal cristalice. Los cristales actúan como minúsculos prismas que descomponen la luz en bellos arcoiris.

La imagen consiguió una mención de honor en el Concurso sobre Visualización para la Ciencia y la Ingeniería del 2009,



miércoles, 14 de julio de 2010

Tesis: El Musical

Creo que vamos a tener que incluir este musical como una optativa de último curso de los nuevos grados.

Primera parte: ¡Me hago doctor!



Segunda parte, la financiación: Por dios, basta ya (yo sólo quiero cobrar)



Tercera parte, la ilusión: Doctoras al poder



Cuarta parte, la estancia: Help!



Quinta parte, la histeria: Y ya estoy estresao



Sexta parte, la escritura: Escribir así es un sinvivir



¡Ánimo! que no hay tesis que cien años dure, (ni becario que lo resista)

viernes, 9 de julio de 2010

Cine y bichos: The story of Louis Pasteur


No entiendo muy bien el porqué en España se tituló "La tragedia de Louis Pasteur", aunque es cierto que la película está relatada en un tono melodramático muy del gusto de los años 30 del siglo pasado. Fue dirigida por William Dieterle, conocido por obras como "El jorobado de Notre Dame" o "La vida de Emile Zola", aunque también realizó un film dedicado a Paul Ehrlich, el padre de la quimioterapia. El actor Paul Muni, famoso por su papel protagonista en "Scarface", fue el encargado de interpretar a Louis Pasteur.

La verdad es que uno mira el cartel original y lo primero que piensa es que va a ver una película de terror sobre algún científico loco. Afortunadamente en aquella época el nombre de Pasteur era famoso en todo el mundo por sus importantes logros en el campo de las enfermedades infecciosas y de las vacunas, por lo que supongo que el público conocía en parte lo que iba a ver.

Y es ahí donde se centra el argumento de la película. En los numerosos esfuerzos de Pasteur para conseguir convencer a la comunidad científica de que las enfermedades son producidas por la infección de los microorganismos y en cómo desarrolla sus dos vacunas más conocidas: la del carbunco (a la que denominamos ahora por el anglicismo "ántrax") y la de la rabia. Ya he indicado que está contada en tono melodramático. Pasteur se nos presenta como un visionario, un químico loco del cual se ríe toda la profesión médica. A pesar de las burlas, gracias a su conciencia, tesón y sacrificio conseguirá llevar a cabo sus investigaciones, convencer a los escépticos y finalmente triunfar siendo reconocido y honrado por todos. No puede faltar el romance entre una de las hijas de Pasteur y un joven médico que ayudará a Pasteur en sus investigaciones. Lo dicho, un melodramón de la época.



Paul Muni en su papel de Louis Pasteur


En el aspecto cinematográfico es el típico biopic épico similar a "Edison, el hombre" o "The white Angel". Ahora nos parecería que los actores sobreactúan y que la trama es bastante simplona. Y si alguien la ve en versión original se encontrará que Paul Muni intenta dar un acento "francés" al inglés que habla su personaje, pero el resto de "franceses" hablan en inglés normal. Lo mejor de la interpretación de Muni es que recrea correctamente a Pasteur como un trabajador incansable, que lo era. También destacaría que la película no trata de ridiculizar a aquellos médicos que se burlan de Pasteur. Tan sólo los muestra como personas que están equivocadas pero que finalmente se verán convencidos gracias a los experimentos, tal y como se muestra en la secuencia dedicada a la prueba de la vacuna contra el carbunco en Pouilly-le-fort.



Recreación del experimento de Pouilly-le-fort


El film recoge diversas anécdotas famosas de la vida de Pasteur como cuando tomó una muestra de saliva de las fauces de un perro rabioso o cuando decidió usar su vacuna antirrábica en el niño Joseph Meister. Pasteur sabía que al no ser médico, si el niño moría se arriesgaba a ser acusado de homicidio y de intrusismo por lo que podía acabar en la cárcel. Para añadir dramatismo en la película incluso sugiere que puede ser guillotinado. También se recrea el ataque de apoplejía que sufrió hacia el final de su vida, aunque este sucedió cuando investigaba la pebrina, no cuando desarrollaba la vacuna contra la rabia.


En el aspecto científico no está mal. Se nos muestra como Pasteur llevaba a cabo muchas de sus investigaciones en un laboratorio que montó en su propia casa. No siempre fue así, sobre todo cuando alcanzó merecida fama. Otro aspecto a destacar es que Pasteur no es el único gran científico que sale. También vemos a Joseph Lister, el padre de los procedimientos asépticos en cirugía, o a Emile Roux, que desarrollaría un suero anti-difteria. La principal carencia de la cinta es que obvia todo el trabajo realizado por Pasteur sobre la estereoisomería del ácido tartárico, la refutación de la teoría de la generación espontánea, la fermentación de la cerveza, la anaerobiosis, y la erradicación de la pebrina. Sólo se centra en su trabajo con los microbios patógenos que afectan a los humanos. Pero hay que recordar una cosa. En 1935, año del estreno de esta película, no existían los antibióticos. Las infecciones eran un asunto sanitario muy serio, y se pensaba que la única forma efectiva de combatir a los microorganismos era mediante el desarrollo de vacunas y la observación de estrictas medidas de higiene. Además, hacía tan sólo diez años que las investigaciones de Alice Catherine Evans habían resultado en la obligación de pasteurizar la leche en las industrias lácteas estadounidenses como una medida para frenar la incidencia de la brucelosis. Así que no es de extrañar que la película fuera un pequeño éxito. De hecho, el actor Paul Muni siguió interpretando a Pasteur en seriales radiofónicos (tampoco había televisión).

Resumiendo, una añeja, pero entretenida e instructiva película.




Trailer promocional de la película



ResearchBlogging.org

Pasteur L, Chamberland, & Roux (2002). Summary report of the experiments conducted at Pouilly-le-Fort, near Melun, on the anthrax vaccination, 1881. The Yale journal of biology and medicine, 75 (1), 59-62 PMID: 12074483






miércoles, 7 de julio de 2010

Síndrome de Fatiga Crónica y Virus: una polémica científica






Microfotografía del XMRV. ¿Será el causante del Síndrome de Fatiga Crónica? (fuente: Virology Blog)



Las aguas están un poco revueltas en el mundo de la Virología. Hay muchos grupos investigadores que intentan encontrar la causa de la patología conocida como Síndrome de Fatiga Crónica (SFC). En el año 2009 apareció un estudio que afirmaba que el virus XMRV (por Xenotropic Murine Leukemia Virus) podría ser la causa de la enfermedad. Pero aparecieron otros estudios que rebatían dicha hipótesis. Y las espadas siguen en alto.



El último acto de esta lucha, que puede leerse en la revista Science, ha sido la polémica creada por la decisión de la revista PNAS de bloquear la publicación de un artículo que apoyaba la hipótesis del XMRV como agente etiológico del SFC. Dicha decisión fue tomada tras la publicación en la revista Retrovirology, de un estudio llevado a cabo por el CDC (Centers for Disease Control) que precisamente demostraba lo contrario: que no había relación entre XMRV y Síndrome de Fatiga Crónica.






No es raro encontrar resultados científicos contradictorios. A veces es cuestión de que se ha cometido un error en los procedimientos, otras de que la hipótesis de partida es incompleta o errónea. En el blog hemos visto unos cuantos ejemplos de artefactos. Generalmente, cuando un grupo investigador manda su trabajo a una revista, el editor suele enviarlo a otros científicos del área para que lo revisen y encuentren los posibles fallos. Es lo que se conoce por "revisión por pares" (peer-review). Si el artículo es aprobado por los revisores, entonces se publica. El proceso no es perfecto, y en este blog ya hemos hablado de ello, pero en líneas generales funciona bastante bien.



Lo que es novedoso, y grave, es que el consejo editor de una de las revistas haya decidido bloquear la publicación de un estudio a pesar de que haya sido aprobado por los revisores. Como indican en Virology Blog, el bloqueo es un error porque, los científicos y el público en general, pueden pensar que PNAS está tratando de publicar sólo aquello que el consejo editorial cree que es correcto y no aquello que experimentalmente es correcto. Es decir, se está aplicando una censura.



La Ciencia es una actividad humana, y los humanos comentemos errores. Pero gracias al método científico, la Ciencia se autocorrige y los errores son detectados. El hecho de publicar dos artículos contradictorios lo único que indica es que los experimentos posteriores deben de estar mejor hechos para así conseguir aclarar si el virus causa el SFC o no. Veremos como continúa la historia.




ResearchBlogging.org

Lombardi, V., Ruscetti, F., Das Gupta, J., Pfost, M., Hagen, K., Peterson, D., Ruscetti, S., Bagni, R., Petrow-Sadowski, C., Gold, B., Dean, M., Silverman, R., & Mikovits, J. (2009). Detection of an Infectious Retrovirus, XMRV, in Blood Cells of Patients with Chronic Fatigue Syndrome Science, 326 (5952), 585-589 DOI: 10.1126/science.1179052

Switzer, W., Jia, H., Hohn, O., Zheng, H., Tang, S., Shankar, A., Bannert, N., Simmons, G., Hendry, R., Falkenberg, V., Reeves, W., & Heneine, W. (2010). Absence of evidence of Xenotropic Murine Leukemia Virus-related virus infection in persons with Chronic Fatigue Syndrome and healthy controls in the United States Retrovirology, 7 (1) DOI: 10.1186/1742-4690-7-57